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PODCAST - Nuovi farmaci e nuove indicazioni

EPISODIO n. 3 - Rimborsabilità di nivolumab + ipilimumab nel trattamento del melanoma, carcinoma renale e NSCLC

Melanoma: l’indicazione si basa sui risultati dello studio CHECKMATE-067 con nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg, in cui il 49% dei pazienti trattati con la combinazione erano vivi a 6 anni e mezzo, con una mediana di sopravvivenza pari a 72 mesi. La rimborsabilità riguarda solo due sottopopolazioni a cattiva prognosi: espressione PD-L1 inferiore all'1% o presenza di metastasi cerebrali asintomatiche.
Rene: il trattamento di nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg è indicato in prima linea per i casi avanzati a rischio intermedio e sfavorevole. Nello studio CHECKMATE-214, il 48% dei pazienti trattati con la combinazione erano vivi a 5 anni.
Polmone: l'indicazione riguarda la prima linea dei casi avanzati in assenza di mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK, e con espressione di PD-L1 minore del 50%. Il dosaggio di ipilimumab è 1 mg/kg ogni 6 settimane, e vengono somministrati anche due cicli di chemioterapia. Nello studio CHECKMATE-9LA, il 38% dei pazienti trattati con questo regime era vivo a due anni, rispetto al 26% della sola chemioterapia.





Trascrizione

A più di 5 anni dall'approvazione EMA è arrivata anche in Italia la rimborsabilità di nivolumab + ipilimumab per il trattamento del melanoma avanzato. Il regime, rimborsato sia in prima che in seconda linea e indipendentemente dallo Stato di BRAF, prevede il trattamento di combinazione per i primi quattro cicli che vengono effettuati ogni tre settimane con un dosaggio di ipilimumab a 3 mg/kg e di nivolumab a 1 mg/kg, dopodiché si continua con il nivolumab di mantenimento in monoterapia. Il trattamento di combinazione con anti-PD1 + anti-CDLA4 rappresenta ormai il benchmark di riferimento per l'efficacia dei trattamenti di prima linea del melanoma avanzato. Nessun'altra terapia ha ottenuto infatti i risultati a lungo termine osservati nello studio di fase tre CHECKMATE-067, con il 49% dei pazienti vivi a sei anni e mezzo e una mediana di sopravvivenza pari addirittura a 72 mesi nei pazienti che hanno ricevuto la combinazione. Tuttavia, il regime utilizzato in questo studio, con il dosaggio di ipilimumab a 3 mg/kg, è gravato da un tasso di effetti collaterali severi estremamente elevato, circa tre volte superiore a quello osservato con gli anti-PD1 in monoterapia, per cui, in particolare nel sottogruppo di pazienti a prognosi migliore, il bilancio rischio beneficio non è sempre chiaro.
Il regime di combinazione è rimborsabile solo in due popolazioni di pazienti particolarmente a cattiva prognosi: in caso di espressione del PDL1 inferiore all’1% o in caso di presenza di metastasi cerebrali asintomatiche. L'utilizzo della combinazione nei pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche è supportato ulteriormente da due studi di fase due, il CHECKMATE-204 e l’ABC trial, in cui si sono osservati risultati in termini di overall survival a tre anni pari al 72%, mai visti in questo sottogruppo di pazienti.
La scelta di AIFA di limitare l'utilizzo ad alcune popolazioni a prognosi più sfavorevole appare pertanto ragionevole, soprattutto in considerazione dell'elevato rischio di tossicità. Tuttavia, con gli attuali criteri di rimborsabilità si rischia di escludere alcuni sottogruppi di pazienti che potrebbero beneficiare della combinazione rispetto alla monoterapia come nel caso del melanoma mucosale, in presenza di metastasi epatiche o di livelli basali elevati di LDH. La rimborsabilità del trattamento di combinazione del melanoma avanzato è arrivata contemporaneamente ad altre due indicazioni: rene e tumore polmonare, che presentano tuttavia regimi e dosaggi differenti. Nel carcinoma a cellule renali il trattamento di nivolumab in associazione a ipilimumab è indicato in prima linea per i casi avanzati a rischio intermedio sfavorevole; nello studio di fase tre CHECKMATE-214, il 48% dei pazienti trattati con la combinazione erano vivi a 5 anni.
Il regime utilizzato in questo studio, quindi ha approvato dalle agenzie regolatorie e rimborsato da AIFA, differisce da quello utilizzato nel melanoma perché i dosaggi di nivolumab e ipilimumab sono invertiti. L'utilizzo di dosi più basse di ipilimumab pari in questo caso 1 mg/kg ogni tre settimane, hanno permesso di ridurre il rischio di tossicità severe. Nei tumori polmonari non a piccole cellule, l'indicazione riguarda la prima linea dei casi avanzati in assenza di mutazioni per EGFR, o traslocazione di ALK e con espressione di PDL1 inferiore al 50%. La combinazione di immunoterapia viene poi utilizzata ad dosaggi ancora più bassi di ipilimumab che viene somministrato 1 mg/kg ogni sei settimane invece di tre e si accompagna a cicli limitati di chemioterapia, ossia due invece dei classici quattro. Nello studio di fase tre CHECKMATE-9LA il 38% dei pazienti trattati con questo regime era vivo a due anni, rispetto al 26% della sola chemioterapia.

Bibliografia consigliata