Il colangiocarcinoma è un tumore raro ma in netto aumento di incidenza, viene diagnosticato in fase avanzata nel 70% dei casi, quando l’approccio chirurgico, unico trattamento curativo, non è più praticabile. Pertanto, è fondamentale disporre di opzioni terapeutiche efficaci per il trattamento della malattia in fase avanzata.
Sintesi
Il trattamento di scelta di prima linea nella malattia avanzata è rappresentato da una combinazione di chemio e immunoterapia. Alla diagnosi di malattia avanzata è fondamentale eseguire una profilazione molecolare in quanto circa il 40% dei colangiocarcinomi presenta delle alterazioni molecolari. L'identificazione di specifiche alterazioni genetiche è cruciale poiché consente l'utilizzo di terapie a bersaglio molecolare, attualmente disponibili anche in Italia.
Ivosidenib è un farmaco a bersaglio molecolare, inibitore selettivo dell'enzima isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1), coinvolto nei processi di differenziazione e proliferazione cellulare. Il blocco dell’enzima permette di ripristinare la corretta regolazione della crescita cellulare. Il farmaco è stato valutato nello studio clinico di fase III ClarIDHY (1) che ha testato ivosidenib rispetto a placebo in pazienti con colangiocarcinoma con mutazione di IDH1, precedentemente trattati con una o due linee di trattamento chemioterapico. Ivosidenib ha dimostrato di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione (2,7 mesi vs 1,4 mesi, HR 0,37), endpoint primario dello studio, e di fornire un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (10,3 mesi vs 5,1 mesi, HR 0,49, all’analisi pre-pianificata corretta per il crossover che ha interessato il 70% dei pazienti randomizzati a placebo), con un buon profilo di tossicità e un beneficio sulla qualità di vita (2).
Ivosidenib è in corso di ulteriore valutazione nello studio ProvIDHe, un trial clinico di fase 3b, finalizzato all'analisi della sua sicurezza ed efficacia nei pazienti affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con mutazione di IDH1 (3).
Sulla base dei risultati dello studio ClarIDHy, Ivosidenib è stato approvato da FDA e EMA, e AIFA ha approvato la rimborsabilità del farmaco in Italia a partire dal 31 gennaio 2025.
Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
La mutazione di IDH1 è presente in circa il 15% dei pazienti con colangiocarcinoma. Attualmente, la chemioterapia di seconda linea offre benefici limitati, con un modesto impatto sulla malattia. L'introduzione di un farmaco mirato in grado di ottenere risultati significativi rappresenta un'opportunità per cambiare la prognosi di questi pazienti, aprendo nuove prospettive terapeutiche. Pertanto, la rimborsabilità di un farmaco target come ivosidenib costituisce un'ulteriore risorsa strategica terapeutica di grande rilievo da poter utilizzare in pazienti in progressione a precedente trattamento e con mutazione di IDH1. Ivosidenib è quindi un emblema della sfida oncologica verso la medicina di precisione volta a offrire ai pazienti affetti da colangiocarcinoma IDH1 mutato una cura mirata, efficace e sicura.
Bibliografia
- Abou-Alfa GK et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020; 21:796-807.
- Zhu AX, et al. “Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial”. JAMA Oncol 2021; 7:1669-1677.
- Rimassa L, et al. Baseline characteristics and molecular testing of patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma: Initial results from the phase IIIb ProvIDHe study. ESMO Ann Oncol 2024; Volume 35. S236. ESMO.
